Sildenafil nel trattamento della disfunzione erettile

La disfunzione erettile (DE) è una disfunzione erettile in cui il volume del pene di un uomo, la sua fermezza e rettitudine sono insufficienti per il rapporto. Nonostante il fatto che l’ED non sia un grave disturbo di salute, può peggiorare in modo significativo lo stato mentale di un uomo, riducendo in modo significativo la sua qualità di vita e ostacolare la realizzazione della funzione riproduttiva. I dati ottenuti in un ampio studio multicentrico su 16.370 uomini provenienti da 29 paesi del mondo (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors) indicano che tra gli uomini di età superiore ai 40 anni (l’età media degli intervistati è di 55 anni), la DE si verifica in media con frequenza del 10% (oscillazioni dall’8 al 22% a seconda della regione).

Gli scienziati hanno condotto uno studio epidemiologico sulla prevalenza dell’ED negli Stati Uniti tra gli uomini di età compresa tra 20 e 75 anni. Analizzando i risultati del sondaggio utilizzando ICEF-5, è emerso che solo il 10,1% degli uomini intervistati non aveva segni di DE, mentre un lieve grado di ED è stato notato nel 71,3%, un grado medio di ED – nel 6,6% e grado grave – nel 12% degli intervistati. Pertanto, su 1225 uomini intervistati, i sintomi di DE erano presenti in 1101 intervistati. Dei 1.225 uomini, 115 hanno risposto di aver smesso di fare sesso e il 69,6% di loro ha citato l’ED come motivo della cessazione.

Inoltre, i medici hanno ricevuto altri dati, secondo i quali la prevalenza di DE negli uomini negli Stati Uniti è del 31,1%, mentre la DE incompleta si verifica nel 17% e la DE completa nel 14,1% degli uomini. La DE negli uomini di età compresa tra 40 e 49 anni si verifica 2 volte più spesso che negli uomini di età inferiore ai 30 anni e all’età di 50-59 anni e tra 60 e 69 anni, rispettivamente quasi 3 e 4,5 volte più spesso. Negli uomini di età superiore ai 70 anni, l’ED è osservata in tutti i casi.

Negli Stati Uniti, i risultati di un’indagine su 1225 intervistati senza una storia urologica gravata hanno mostrato che solo il 10,1% degli uomini intervistati non aveva segni di DE, mentre un lieve grado di DE è stato notato nel 71,3%, un grado medio di ED è stato notato nel 6,6% e grado grave – nel 12% degli intervistati. In termini di composizione per età, il 28,3% degli uomini che hanno riportato sintomi di DE aveva meno di 45 anni.
Alcuni ricercatori coinvolti nella correzione della disfunzione erettile hanno individuato come obiettivo finale della ricerca lo sviluppo di una terapia con le seguenti caratteristiche ideali: semplicità, non invasività, indolore, elevata efficacia clinica, massima naturalezza dell’azione del farmaco – il attuazione di un’azione in risposta alla stimolazione sessuale naturale e alla presenza di lievi reazioni avverse.

Fino alla metà degli anni ’90. Il trattamento della DE era un compito difficile e infatti nella maggior parte dei casi si riduceva alla nomina di afrodisiaci a bassa efficacia, oppure all’uso di iniezioni intracavernose o falloendoprotesi. La creazione nel 1986 di un farmaco con il nome originale UK-92,480 (di seguito sildenafil), un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) altamente selettivo, fu il risultato di una ricerca di agenti chimici mirati alla PDE-5 che potrebbero potenzialmente essere utilizzato nel trattamento della cardiopatia ischemica (IHD). I risultati dei primi studi clinici non erano così incoraggianti per la malattia coronarica (breve emivita del sildenafil, interazione negativa con i nitrati). Tuttavia, l’avvento del sildenafil ha fatto una svolta nel trattamento della DE.

Nel 2010, le vendite di sildenafil negli Stati Uniti sono state di 117 milioni di dollari e le vendite globali hanno raggiunto i 2 miliardi di dollari.

Per determinare la posizione degli inibitori della PDE-5 nel trattamento della DE, è necessario fare riferimento alle attuali raccomandazioni per il trattamento della DE e dell’eiaculazione precoce Linee guida sulla disfunzione sessuale maschile: disfunzione erettile ed eiaculazione precoce, EAU, 2013).

Secondo queste linee guida, la prima linea di terapia per la DE include:

• Inibitori della PDE-5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
• trattamento con dispositivi a vuoto;
• terapia con onde d’urto.

La seconda linea di terapia (se la terapia di prima linea è inefficace) comprende farmaci per la somministrazione intracavernosa o endouretrale: alprostadil o somministrazione combinata di vari farmaci.

In caso di ED grave e inefficacia dei farmaci di prima e seconda linea, è indicato un metodo chirurgico radicale: falloprotesico.

Nel 2013, la European Urological Association ha formulato un algoritmo per il trattamento della DE, in cui gli inibitori della PDE5 svolgono un ruolo centrale.

Deve essere chiaro che uno qualsiasi degli inibitori della PDE-5 non è un farmaco che induce direttamente la formazione di un’erezione. Un metabolita segnale, guanosina monofosfato ciclico (GMP), è coinvolto nel meccanismo dell’erezione. Lo stato flaccido del pene è fornito da costanti impulsi simpatici, che mantiene la contrazione tonica delle cellule muscolari lisce delle trabecole e delle arterie dei corpi cavernosi del pene, che limita il flusso del sangue arterioso a quest’ultimo. La stimolazione sessuale provoca la soppressione degli impulsi simpatici e un forte aumento degli impulsi parasimpatici, accompagnati dal rilascio di ossido nitrico da parte delle terminazioni nervose parasimpatiche. L’ossido nitrico entra nella cellula attraverso la membrana plasmatica e interagisce con la guanilato ciclasi, attivandola. L’enzima citoplasmatico attivato aumenta la formazione di GMP ciclico (cGMP), facilitando così la fuoriuscita di ioni Ca2 + dalle cellule muscolari lisce dei corpi cavernosi. Questo porta al rilassamento della muscolatura liscia, aumenta il flusso sanguigno ai corpi cavernosi.

Tra gli inibitori della PDE-5 presenti sul mercato farmaceutico americano sono presenti: sildenafil (Tornetis®, Kamagra®), vardenafil, tadalafil e udenafil. Tuttavia, si deve riconoscere che il sildenafil è il più utilizzato e meglio studiato.

Il sildenafil è stato sviluppato come inibitore selettivo dell’attività dell’enzima PDE-5, che inattiva il cGMP. Il sildenafil aumenta la concentrazione di cGMP nelle cellule muscolari lisce dei corpi cavernosi del pene, il che porta al loro rilassamento. L’inibizione della PDE-5 nelle cellule muscolari lisce dei corpi cavernosi porta ad un aumento della concentrazione di cGMP di almeno il 50%.

Attualmente vengono descritti 11 tipi di PDE (Tabella 1) (a loro volta suddivisi in 21 sottotipi). Gli isoenzimi PDE svolgono un ruolo importante nella contrazione dei muscoli lisci e striati, nella regolazione del tono vascolare, nella funzione degli organi endocrini e di altri organi.

In studi comparabili, un miglioramento della capacità di raggiungere un’erezione durante la terapia con sildenafil è stato notato dall’84% dei pazienti, durante la terapia con vardenafil – 80%, durante la terapia con tadalafil – 81%.

È generalmente noto che tutti gli inibitori della PDE-5 hanno un profilo di sicurezza soddisfacente e, per quanto riguarda lo spettro degli effetti collaterali, è caratterizzato sia da caratteristiche simili che da una serie di differenze.

È necessario sottolineare che in parecchi casi gli effetti collaterali indicati si sono verificati una volta e non si sono verificati sistematicamente. Inoltre, i pazienti trattati con placebo hanno manifestato lo stesso spettro di effetti collaterali con l’eccezione del deterioramento del colore. Gli effetti collaterali più comuni (mal di testa, vampate di calore, dispepsia) sono facilmente tollerati e non richiedono misure terapeutiche aggiuntive. In caso di effetti collaterali, la loro durata è determinata dalla durata dell’azione del farmaco. Quindi, dopo aver assunto il sildenafil, gli effetti collaterali persistevano in media 3,9 ore, dopo aver assunto il vardenafil – in media 7,7 ore e dopo aver usato il tadalafil – in media 14,9 ore. La percentuale di prelievi di farmaci a causa di complicazioni è paragonabile a quella del placebo.

Lo sviluppo di effetti collaterali è associato all’inibizione della PDE-5 in diverse parti del sistema cardiovascolare, nonché al fatto che gli inibitori della PDE-5 non possiedono una superselettività unica nei confronti della sola PDE-5 e sono in grado di sopprimere l’attività di altre isoforme, principalmente PDE-1, PDE-6, PDE-11. Ciò porta all’accumulo di cGMP non solo nei corpi cavernosi del pene, ma anche in altri organi. Questa è la ragione per la comparsa di alcuni effetti collaterali degli inibitori della PDE-5. Il GMP ciclico realizza la sua azione in un’ampia varietà di vie di segnalazione, agendo come attivatore delle protein chinasi, che è la causa di vari effetti collaterali associati alla sovrasaturazione di cGMP in vari organi.

Nel corso degli studi preclinici, è stato stabilito che il sildenafil ha una selettività per PDE-5, che è 6-10 volte superiore a quella per altri isoenzimi. La selettività degli inibitori della PDE-5 rispetto ad altri sottotipi di PDE dal punto di vista della sicurezza d’uso e del profilo degli effetti collaterali è una proprietà molto importante. Pertanto, la selettività estremamente bassa del sildenafil per PDE-11 determina la sua massima sicurezza in relazione al cuore, alla ghiandola pituitaria e alle gonadi rispetto ad altri rappresentanti di questo gruppo. Inoltre, il sildenafil ha una selettività per PDE-5, 6 volte superiore a quella per PDE-6 presente nei tessuti retinici. La PDE-6 svolge un ruolo essenziale nella fototrasduzione, il processo mediante il quale i fotoni di luce vengono assorbiti e convertiti in segnali elettrici per la trasmissione ai centri visivi del cervello.

Lo spettro degli effetti collaterali visivi, di regola, è ridotto a disturbi nella percezione del colore (la comparsa di una sfumatura bluastra), visione offuscata e maggiore sensibilità alla luce. È stato riscontrato che questi effetti collaterali sono rari (3%) quando si usano basse dosi cliniche (25 e 50 mg), più spesso (11%) quando si usano alte dosi cliniche (100 mg) e spesso (50%) quando si usano 200 mg o più. Allo stesso tempo, molti ricercatori indicano che il sildenafil non influisce sull’acuità visiva. Pertanto, in studi clinici controllati, è stato riscontrato che dosi fino a 200 mg di sildenafil non hanno alcun effetto sull’acuità visiva, sui campi visivi, sulla sensibilità al contrasto spaziale e sulla risposta della pupilla.

Per quanto riguarda l’effetto del sildenafil sul sistema cardiovascolare, è improbabile che il sildenafil sia in grado di influenzare direttamente o indirettamente la contrattilità miocardica – né la proteina PDE-5 né l’RNA messaggero PDE-5 sono stati trovati nei miociti cardiaci. E sebbene la soppressione degli inibitori selettivi della PDE-3 porti ad un aumento della funzione inotropa del cuore, tuttavia, il sildenafil a dosi terapeutiche non ha alcun effetto su di esso. Inoltre, l’affinità del sildenafil per PDE-3 è 4000 volte inferiore all’affinità per PDE-5.

Allo stesso tempo, il sildenafil ha un moderato effetto vasodilatatore e antipiastrinico dovuto alla presenza di PDE-5 nella muscolatura liscia vascolare e nelle piastrine. Sono questi effetti che causano mal di testa, vampate di calore e congestione nasale.

È generalmente accettato che l’efficacia e la tollerabilità degli inibitori della PDE5 non possano essere valutate sulla base di una singola dose del farmaco. Il paziente deve fare diversi tentativi e portare il dosaggio al massimo raccomandato. Inoltre, la titolazione della dose di sildenafil può ridurre la frequenza e la gravità dei principali effetti collaterali. Tuttavia, ciò non significa che sia possibile assumere dosi eccessive del farmaco, poiché il superamento del dosaggio massimo non comporta un aumento dell’efficacia, ma diventa la causa di un aumento dose-dipendente degli effetti collaterali.

Il fatto che gli effetti collaterali che si sviluppano durante l’assunzione di sildenafil siano dose-dipendenti è indicato da numerosi autori.

Tenendo conto di questo fatto, sembra interessante la meta-analisi dei risultati degli studi clinici condotti da R.A. Moore et al. Secondo i risultati dello studio, gli autori sono giunti alla conclusione che nel corso del trattamento con sildenafil, il 50% degli uomini che hanno assunto 100 mg del farmaco ha notato effetti collaterali di varia gravità (mal di testa, arrossamento del viso, cambiamento nella percezione del colore ). L’ottimizzazione della dose (selezione del dosaggio minimo efficace per ogni singolo paziente) consente di mantenere allo stesso livello l’efficacia e di ridurre del 41% il numero di effetti collaterali.

Nel 2013, oltre al sildenafil originale, Tornetis®, prodotto da Sandoz, è entrato nel mercato farmaceutico americano. La bioequivalenza di Tornetis® rispetto al sildenafil originale è stata dimostrata in uno studio comparativo a dose singola, randomizzato, a doppio crossover di G. Morelli et al. nel 2007. Gli autori dello studio hanno dimostrato che in termini di velocità e volume di assorbimento quando utilizzato a stomaco vuoto, non ci sono differenze significative tra Tornetis® e il sildenafil originale. Allo stesso tempo, a differenza del sildenafil, Tornetis® è una compressa divisibile: se necessario, 100 mg di farmaco possono essere facilmente suddivisi in 4 parti uguali. Pertanto, diventa possibile per il paziente scegliere uno qualsiasi dei 3 dosaggi del farmaco: 25, 50 o 100 mg, che consente di utilizzare la dose efficace più bassa.